ALSUntangled обзор по RT001 при БАС

ALSUntangled обзор по RT001 при БАС

Сообщение Глеб Левицкий » 19 ноя 2018, 15:57

Группа ALSUntangled рассматривает альтернативные и не предусмотренные инструкцией методы лечения для пациентов, страдающих БАС. В данной статье мы рассмотрим применение лекарственного препарата RT001 от компании Retrotope при лечении БАС.

Краткий обзор
RT001 представляет собой пероральный препарат, разработанный недавно основанной фармацевтической компанией Retrotope (1) для пациентов с атаксией Фридрейха – врожденным нейродегенеративным заболеванием. На веб-сайте компании представлена информация о его потенциальной эффективности при ряде других нейродегенеративных расстройств, включая БАС. По химическому составу RT001 является модифицированной полиненасыщенной жирной кислотой (ПНЖК) со структурой омега-6 (1). Два нормальных атома водорода были замещены атомами дейтерия (D-ПНЖК). С точки зрения механики, данное изменение позволяет замедлить вызванное окислительным стрессом повреждение особым нижеописанным образом. Препарат RT001 еще не был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) в отношении какого-либо заболевания и в настоящее время доступен только в рамках клинических испытаний и программ расширенного доступа Retrotope. Недавно была создана программа расширенного доступа для пациентов с БАС (2).

Механизм
Некоторые данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс может играть роль в патофизиологии единичных случаев БАС (3). К сожалению, предыдущие клинические исследования антиоксидантов были неутешительными, не показывая никаких преимуществ (4-6) и лишь в одном из случаев свидетельствуя о возможном преимуществе для некоторых пациентов с БАС (7).

Свободные радикалы являются молекулярной причиной окислительного стресса на клеточном уровне. Свободные радикалы токсичны для клеток, поскольку они повреждают ДНК и основные клеточные белки. Суть большинства антиоксидантов заключается в нейтрализации единственного свободного радикала. Компания Retrotope предполагает, что препарат RT001 может обладать большей эффективностью, чем другие антиоксиданты, поскольку он функционирует на уровне перекисного окисления липидов (т.е. жирной кислоты) (1). Перекисное окисление липидов является химической реакцией, при которой свободный радикал может преобразовывать жирную кислоту в пероксид жирной кислоты. Эта химическая реакция также приводит к образованию другого свободного радикала, способного к перекисному окислению еще большего количества жирных кислот. Данный процесс продолжается в виде самораспространяющейся цепной реакции, приводящей к чрезмерному перекисному окислению липидов. Множество образовавшихся в итоге пероксидов жирных кислот являются неустойчивыми и могут формировать дополнительные свободные радикалы, таким образом умножая первоначальный окислительный стресс и вызывая еще большее повреждение клеток (8). Атомы дейтерия тяжелее атомов водорода, поэтому перекисное окисление D-ПНЖК происходит медленнее, чем перекисное окисление ПНЖК. Более медленное перекисное окисление липидов D-ПНЖК может уменьшать последующее клеточное повреждение, связанное с окислительным стрессом (1). Исследования клеточной культуры и модели болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона на животных подтверждают, что препарат RT001 и другие D-ПНЖК снижают окислительный стресс (1, 9-17), но мы не находим экспериментальных доказательств того, что D-ПНЖК являются более сильными в биологической среде по сравнению с большинством других антиоксидантов.

Исходя из способности RT001 пожать маркеры окислительного стресса во множестве доклинических животных моделях нейродегенеративных заболеваний, группа ALSUntangled присваивает TOE «Механизм» категорию B.

Доклинические модели
Мы изучили единственное неопубликованное исследование препарата RT001 в модели мутантных мышей G93A SOD1 (18). В рамках данного исследования не показано никаких преимуществ. Учитывая отсутствие эффекта, группа ALSUntangled присваивает TOE «Доклинические исследования» категорию F.

Клинические случаи
Мы изучили клинические случаи 3 пациентов с БАС, принимающих препарат RT001 в рамках программы расширенного доступа (18). Лишь один из этих пациентов принимал препарат более 1 месяца. За шесть месяцев до начала приема RT001 его показатель ALSFRS-R снизился с 30 до 15. В этот момент показатель ALSFRS-R составлял 15 баллов, прогнозируемая ФВС составляла 60%, речь была неразборчивой. Через 4 месяца после начала приема RT001 показатель ALSFRS-R вырос до 18 баллов, прогнозируемая ФВС – до 73%, речь стала разборчивой. Это сложно интерпретировать, поскольку данный пациент с БАС является единственным, изменения показателя ALSFRS-R и ФВС были незначительными, степень снижения показателя ALSFRS-R обычно снижается на поздней стадии БАС, и мы не обладаем документацией для независимого подтверждения диагноза или улучшений, наблюдаемых у этого пациента. Мы не обнаружили других клинических случаев при поиске в Google или PatientsLikeMe. На основании единственного отчета об улучшениях, о которых у нас нет задокументированных подтверждений для независимой проверки, группа ALSUntangled присваивает TOE «Клинические случаи» категорию D.

Испытания
Мы не обнаружили испытаний препарата RT001 на пациентах, страдающих БАС. Поэтому группа ALSUntangled присваивает TOE «Клинические испытания» категорию U.

Потенциальный интерес представляет то, что небольшое краткосрочное исследование проводилось на пациентах с атаксией Фридрейха, другим нейродегенеративным заболеванием, при котором окислительный стресс, по всей вероятности, играет решающую роль. Девятнадцать пациентов, выбранных случайным образом, получали препарат RT001 в дозе 1,8 или 9 грамм в день или аналогичную дозу ПНЖК без дейтерия в течение 28 дней. Статистически значимое улучшение максимальной способности к физической нагрузке наблюдалось у группах, получавших RT001 (т.е. D-ПНЖК), по сравнению с группами, получавшими ПНЖК. Положительные тенденции с точки зрения скорости ходьбы и другие меры также были отмечены в группах RT001 по сравнению с группами ПНЖК (19).

Риски
Препарат RT001 никогда тщательно не изучался на пациентах с БАС. Сообщалось о том, что у одного из 3 пациентов, получающих препарат по программе расширенного доступа, была отмечена некоторая тошнота, которая прошла после уменьшения дозировки с 3,6 грамм до 1,8 грамм в день (18). В испытаниях на пациентах с атоксией Фридрейха доза 1,8 грамм в день переносилась хорошо, без каких-либо нежелательных явлений. Однако, более чем у половины пациентов, принимающих 9 грамм RT001 в день, была отмечена диарея, а одному из пациентов с очень низкой массой тела потребовалась госпитализация в связи с диареей (19).
Метаболизм RT001 у людей происходит на ферментативном уровне до арахидоновой кислоты с дейтерием на 13-м углероде (19). Как было продемонстрировано на линии мышиных клеток, эта форма дейтерированной арахидоновой кислоты снижает образование важных клеточных сигнальных молекул, известных как простагландины и лейкотриены (20). В одной из мышиных моделей болезни Альцгеймера, описанной в разделе «Механизмы», были проанализированы уровни одного простагландина, которые показали его снижение в мозге при приеме RT001 (14). Влияние хронического снижения уровней простагландинов и лейкотриенов у пациентов с БАС неизвестно.

Ввиду отсутствия опыта в применении RT001 у пациентов с БАС группа ALSUntangled присваивает TOE «Риски» категорию U.

Дозировка и затраты
Оптимальная доза RT001 для пациентов с БАС не установлена. На основании ограниченных данных, доступных до настоящего времени (см. раздел «Риски»), более низкие дозы (1,8 грамм в день) представляются лучше переносимыми, чем более высокие дозы (9 грамм в день). Препарат RT001 в настоящее время доступен для пациентов с БАС через программу расширенного доступа (2). Пациенты с БАС, получающие уход в многопрофильной больнице Массачусетса, Колумбийском университете или Калифорнийском тихоокеанском медицинском центре, могут обратиться к своему врачу для получения препарата RT001 от компании Retrotope бесплатно (18).


Заключение
RT001 имеет новый механизм снижения окислительного стресса, который теоретически может быть более эффективным, чем традиционные антиоксиданты. Он кажется безопасным и хорошо переносимым в низких дозах, но может вызывать тошноту и диарею в высоких дозах. Существует программа расширенного доступа, которая позволяет пациентам с БАС в некоторых клиниках попробовать этот препарат бесплатно. Данные, полученные в результате этой программы расширенного доступа, помогут распланировать будущее клиническое испытание.

Авторы
Исследователи ALSUntangled, участвующие в написании данной статьи: Джесс Крейл (ведущий автор), Ричард Бедлак (старший автор), прочие лица, участвующие в написании статьи. Примечание: эта работа представляет собой согласованное мнение лиц, участвующих в ее написании. Мнение, выраженное в этой работе, не обязательно разделяется каждым из ее участников.

Разглашение данных
ALSUntangled спонсируется Ассоциацией БАС и Ассоциацией по изучению заболеваний двигательных нейронов. Ричард Бедлак получал помощь в исследовании со стороны ALSA, MNDA, Cytokinetics, Neuraltus и GSK, а также консультации от LSA, Avanir, Neuraltus, Ultragenyx, Cytokinetics, Mallinkrodt и Brainstorm Cell.

Сокращения
ALSFRS-R: функциональная шкала для оценки больных боковым амиотрофическим склерозом (пересмотренная).
ФВС: форсированная вентиляционная способность


Литература
1. Retrotope. Официальное описание технологии. Дата доступа: 15.10.2018 г. Архив WebCite® по адресу http://www.webcitation.org/73BbhJWKW.

2. Retrotope. Retrotope объявляет о начале исследования расширенного доступа RT001 при БАС. Дата доступа: 15.10.2018 г. Архив WebCite® по адресу http://www.webcitation.org/73BX15fVU.
3. Bozzo F, Mirra A, Carri M. Окислительный стресс и повреждение митохондрий в патогенезе БАС: новые перспективы. Neurosci Lett. 2017;636:3-8.
4. Orrell R, Lane R, Ross M. Систематический обзор лечения бокового амиотрофического склероза/заболевания двигательных нейронов антиоксидантами. Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2008;9:195-211.
5. Kaufmann P, Thompson J, Levy G, Buchsbaum R, Shefner J. и пр. Испытание фазы III CoQ10 для БАС обнаруживает недостаточные данные для обоснования фазы II. Ann Neurol. 2009;66:235-244.
6. Рабочая группа от имени исследовательской группы Edaravone ALS 18. Поисковое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эдаравона в параллельных группах (MCI-186) при боковом амиотрофическом склерозе (японская классификация степеней тяжести БАС: степень 3, требующая помощи при приеме еды, проведении санитарно-гигиенических процедур и передвижении). Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017;18:40-48.
7. Рабочая группа от имени исследовательской группы Edaravone ALS 19. Безопасность и эффективность эдаравона у пациентов с диагностированным боковым эмиотрофическим склерозом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Lancet Neurol. 2017;16:505-512.
8. Zielinski Z, Pratt D. Перекисное окисление липидов: Кинетика, механизмы и продукты. J Org Chem. 2017;87:2817-2825.
9. Hill S, Hirano K, Shamanai VV и пр. Полиненасыщенные жирные кислоты с изотопами защищают дрожжевые клетки от окислительного стресса. Free Radic Biol Med 2011;50:130-138.
10. Hill S, Lamberson C, Xu L, To R, Tsui H, Shmani V и пр. Небольшое количество полиненасыщенных жирных кислот с изотопами подавляет липидное самоокисление. Free Radic Biol Med 2012;53:893-906.
11. Andreyev A, Tsui H, Milne G и пр. Полиненасыщенные жирные кислоты с изотопами защищают митохондрии от окислительного стресса. Free Rad Biol and Med. 2015;82:63-72.
12. Berbee J, Mol I, Milne G, Pollock E, Hoeke G и пр. Полиненасыщенные жирные кислоты с дейтерием защищают от атеросклероза, снижая перекисное окисление липидов и гиперхолестеринемию. Atherosclerosis. 2017;264:100-107.
13. Shchepinov M, Chou V, Pollock E, Langston J, Cantor C и пр. Изотопное усиление основных полиненасыщенных жирных кислот уменьшает гипотроаральную дегенерацию в мышиной модели болезни Паркинсона. Toxicology Letters. 2011;207:97-103.
14. Elharram A, Czegledy N, Golod M, Milne G, Pollock E и пр. Полиненасыщенные жирные кислоты, усиленные дейтерием, улучшают мыслительные процессы в мышиной модели спорадической болезни Альцгеймера. The FEBS Journal. 2017;284:4083-4095.
15. Raefsky S, Furman RMG, Pollock E, Axelsen P, Mattson M, Shchepinov M. Полиненасыщенные жирные кислоты с дейтерием уменьшают перекисное окисление липидов головного мозга и уровень бета-амилоидных пептидов в гиппокампе без заметных поведенческих эффектов в мутантной трансгенной мышиной модели APP/PS1 болезни Альцгеймера. Neurobiology of Aging. 2018;66:165-176.
16. Hatami A, Zhu C, Relano-Gines A, Elias C, Galstyan A и пр. Линолевая кислота, усиленная дейтерием, понижает перекисное окисление липидов и уменьшает когнитивные нарушения в исследовании Q140 в мышиной модели болезни Хантингтона. The FEBS Journal. 2018;285:3002-3012.
17. Cotticelli M, Crabbe A, Wilson R, Shchepinov M. Анализ роли окислительного стресса в патологии атаксии Фридрейха с использованием устойчивых к пероксидации полиненасыщенных жирных кислот. Redox Biol. 2013;1:398-404.
18. Личное общение группы ALSUntangled с доктором Питером Милнером, CMRO Retrotope.
19. Zesiewicz T, Heerinckx F, De Jager R, Omidvar O, Kilpatrick M. и пр. Рандомизированное клиническое исследование RT001: Ранние сигналы эффективности при атаксии Фридрейха. Movement Disorders. 2018;33:1000-1005.
20. Navratil A, Shchepinov M, Dennis E. Липидомика раскрывает сильное физиологическое кинетическое воздействие изотопов при ферментативной оксигенации полиненасыщенных жирных кислот Ex Vivo. J Am Chem Soc. 2018;140:235-243.

Таблица 1. Таблица данных для RT001
Категория Объяснение
Механизм B Продемонстрировано, что препарат RT001 снижает окислительный стресс мозга в нескольких мышиных моделях нейродегенеративных заболеваний.
Доклинические исследования F Единственное доступное исследование модели БАС не показало никаких преимуществ.
Клинические случаи D У одного пациента с БАС, принимавшего препарат RT001 в течение 4 месяцев, улучшился показатель ALSFRS-R, ФВС и речь. Мы не может независимо подтвердить его диагноз и улучшения.
Исследования U Клинические исследования препарата RT001 у пациентов с БАС не проводились.
Риски U На данный момент опыт применения препарата у пациентов с БАС ограничен.
Глеб Левицкий
Администратор
 
Сообщения: 796
Зарегистрирован: 17 окт 2009, 01:41

Вернуться в Другие симптомы БАС

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 1