Боковой амиотрофический склероз – современные представления о диагностике, патогенезе и лечении
Г.Н. Левицкий (1,2,3), К.И. Почигаева (4), Е.Ю. Захарова (5),О.С. Левин (6)
- 1- Благотворительный фонд помощи больным БАС (Москва),
- 2- ГБУЗ ГП 107 г. Москвы,
- 3- Клинико-диагностический центр «Реал Хэлс» (Москва),
- 4-Специализированная клиническая больница №8 им. З.П. Соловьева (Москва),
- 5- Медико-генетический центр Российской академии медицинских наук (Москва),
- 6- кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования (Москва)
Электронная почта: alsrus@gmail.com
Боковой амиотрофический склероз (БАС) – нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся поражением центральных (ЦМН) и периферических мотонейронов (ПМН), прогрессирующим течением и неизбежным наступлением терминальной дыхательной недостаточности.
Эпидемиология
Заболеваемость БАС составляет 0,2 до 2,4, а распространенность – 0,8 до 7,3 случая на 100 000 в год . Лишь 7% больных БАС болеют дольше 5 лет, средняя продолжительность жизни составляет 2,5 года при бульбарном и 3,5 года при спинальном дебюте БАС (56).
Классификации и естественный патоморфоз БАС
БАС является самой распространенной (80%) формой болезни двигательного нейрона (БДН). По классификациям Хадсона и Шварца и Суоша к ней также относят прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП, изолированное поражение бульбарных мотонейронов – 9%), прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА, 8%) и первичный боковой склероз (ПБС, 2%) – медленно прогрессирующе поражение ПМН или ЦМН мотонейронов, соответственно, а также псевдобульбарный паралич (прогрессирующее поражение ЦМН, контролирующих бульбарные функции – 1%) (30,50).
По данным ряда авторов выделяют дебюты БАС – бульбарный, шейный, грудной, поясничный, диффузный и респираторный (13,23, 31, 50). При бульбарном дебюте БАС заболевание начинается с дизартрии, и только затем дисфагии, далее развивается смешанный гемипарез или парапарез, а затем тетрапарез. Некоторые авторы называют бульбарный БАС термином ПБП (50). При шейном дебюте БАС симптомы начинаются с одной руки, затем возникают в другой, затем в ногах и/или присоединяются дыхательные и бульбарные нарушения. Возможен проксимальный шейный дебют (синдром Вульпиана-Бернара ) или же дистальный. При грудном дебюте БАС симптомы начинаются с одной руки, затем возникают в ноге на той же стороне, затем в противоположной ноге, затем в противоположной руке, а далее развиваются дыхательные и бульбарные расстройства. При поясничном дебюте БАС симптомы начинаются с одной ноги, затем возникают в другой, затем в руке на стороне дебюта, затем в другой руке, далее присоединяются дыхательные и бульбарные расстройства. Возможен проксимальный или же дистальный поясничный дебют. Диффузный дебют БАС – наиболее злокачественная форма болезни, при которой симптомы одновременно возникают на 2-х и боле уровнях, при этом до появления симптомов отмечаются резкое похудание, общая слабость, раннее развитие дыхательной недостаточности. Респираторный дебют БАС характеризуется асимметричной атрофией верхнего плечевого пояса и ранним присоединением дыхательных расстройств (23). Известны такие виды патоморфоза БАС, при которых парезы как бы «перескакивают» через уровень, например, бульбарный дебют с ранним присоединением перонеального пареза стопы, или же поясничный дебют с ранним присоединением бульбарных нарушений при отсутствии на этот момент четкого сочетания признаков поражения ЦМН и ПМН в руках. Клинической особенностью данных видов патоморфоза БАС является высокий риск аспирации инородных тел (4).
Соавтором обзора (Г.Н.Л.) проводилось собственное исследование естественного патоморфоза дебютов БАС у 147 больных. Так при грудном дебюте БАС достоверно раньше наступала дисфункция ипсилатеральной ноги, чем контралатеральной руки (4,6±2,1 и 11,8±6,9 мес, р = 0,009) и ипсилатеральной ноги при шейном дебюте БАС (4,6±2,1 и 10,7±5,2 мес, р = 0,0001). При шейном дебюте БАС, напротив, достоверно раньше наступала дисфункция контралатеральной руки, чем ипсилатеральной ноги (4,7±2,7 и 11,8±6,9 мес, р = 0,003) и контралатеральной руки при грудном дебюте (4,7±2,7 и 10,7±5,2 мес, р = 0,0001). Дыхательные нарушения наступали раньше при грудном, чем при шейном дебюте, однако различия не были достоверными (13,8±6,4 и 20,0±4,8 мес, р = 0,7). Сроки наступления бульбарных нарушений при шейном и грудном дебютах достоверно не различались (13,0±5,8 и 12,0±5,5 мес, р = 0,66). Таким образом, была доказана правомерность выделения грудного дебюта БАС (4).
По классификации О.А. Хондкариана (10) выделяют бульбарную, шейно-грудную, пояснично-крестцовую форму, генерализованную и высокую форму БАС. Генерализованная форма соответствует диффузному дебюту БАС, а высокая – псевдобульбарному параличу или первичному боковому склерозу. Грудной дебют БАС не выделяется. Такие формы БДН как ПБП, ПМА, ПБС в данной классификации не рассматриваются. В связи с этим авторы обзора рекомендуют пользоваться зарубежной классификацией дебютов БАС.
В то же время, в классификации О.А. Хондкариана предусмотрено подразделение БАС на варианты – классический, сегментарно-ядерный и пирамидный, чего не предусмотрено в зарубежной классификации. За рубежом существуют лишь условные термины «ПМА-вариант БАС» и «ПБС-вариант БАС». В то же время, наряду с классическим вариантом БАС, где признаки поражения ЦМН и ПМН представлены равномерно, существуют сегментарно-ядерный вариант БАС (дебюты различные), где отчетливо преобладают признаки поражения ПМН, и пирамидный вариант (дебюты различные), где отчетливо преобладают признаки поражения ЦМН (10). В связи с этим авторы рекомендуют пользоваться классификацией вариантов БАС по О.А. Хондкариану.
Клинико-электромиографические критерии диагностики БАС
В настоящее время для диагностики БАС используются Пересмотренные Эль-Эскориальские критерии, а также критерии Айрли Хаус (17, 52). Согласно этим критериям, выделяют:
- достоверный БАС, при котором сочетание признаков поражения ПМН и ЦМН выявляется на 3-х уровнях из 4-х возможных (ствол головного мозга, шейный, грудной и поясничный отделы спинного мозга);
- вероятный БАС, при котором сочетание признаков поражения ПМН и ЦМН выявляется на 2-х уровнях, при этом некоторые признаки поражения ЦМН находятся ростральнее (выше) признаков поражения ЦМН (например, фасцикуляции, атрофии, парезы и гиперрефлексия в ногах наряду с гиперрефлексией и патологическими пирамидными знаками в руках);
- возможный БАС, при котором данное сочетание выявляется только на одном уровне (например, фасцикуляции и гиперрефлексия в ногах).
Если у больного с клинически возможным или вероятным БАС выявляются электромиографические признаки БАС на клинически не заинтересованных уровнях, говорят о «лабораторно подтвержденном» возможном или вероятном БАС, что позволяет ускорить постановку диагноза.
При БАС не встречаются глазодвигательные нарушения и пролежни. Крайне редко возможны тазовые расстройства. Обычно они являются вторичными и связаны со слабостью мышц тазового дна. Чувствительные расстройства при БАС являются сопутствующими или связаны с нарушением кровоснабжения грубо атрофированных конечностей. Когнитивные нарушения более не являются отрицательным критерием диагностики БАС (51).
Согласно электромиографическим (ЭМГ) критериям Айрли Хаус признаками БАС считаются:
- сочетание признаков острой и хронической денервации в клинически пораженных и/или непораженных мышцах (фибрилляции, положительные острые волны, фасцикуляции, а также увеличение амплитуды, длительности и полифазии потенциалов двигательных единиц) и разрежение паттерна рекрутирования; если у пациента выявлен один уровень, где сочетаются эти признаки, а на другом, клинически непораженном, уровне выявлены изолированные фасцикуляции, это также считается лабораторно-подтвержденным БАС;
- снижение скоростей проведения по двигательным волокнам в пределах 10%;
- отсутствие не характерных для БАС ЭМГ данных (блоки проведения, декремент, изменение чувствительных волокон).
Ранее, в ЭМГ критериях Ламберта, этого не допускалось. В настоящее время поправка к критериям Ламберта позволяет ускорять постановку диагноза (52)
Авторы обзора рекомендуют пользоваться именно диагностическими категориями БАС (достоверный, возможный, вероятный) и не использовать расхожий в отечественной неврологической практике термин «синдром БАС». У больного БАС такой термин вызовет неопределенность, помешает дальнейшему обследованию и лечению. У больного, страдающего не БАС, а другим заболеванием, такой диагноз вызовет фобию БАС (6).
Больным БАС показано проведение нейровизуализации (магнитно-резонансной томографии) в проекции дебюта заболевания и на соседнем (ростральном или вышележащем) уровне (например, шейного отдела и головного мозга при шейном дебюте или грудного и шейного отдела спинного мозга при поясничном дебюте) для исключения очаговых поражений спинного и головного мозга, которые могли бы вызвать симптомы, напоминающие БАС. МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника может проводиться для исключения корешковой патологии, но не патологии спинного мозга, который заканчивается на уровне Т12. В ряде случаев при БАС выявляется валлеровская дегенерация пирамидных трактов на уровне головного мозга (гиперинтенсивность в семиовальных центрах в режиме Т2) (4,51).
Больным БАС показана транскраниальная магнитная стимуляция, которая может выявить снижение времени центрального моторного проведения по кортиколюмбальным и/или кортикоцервикальным пирамидным трактам, а также снижение возбудимости моторной коры (4, 51).
Больным с «возможным БАС» может быть проведено исследование каузативных генов БАС (см. ниже). При обнаружении мутации в таком гене в сочетании в данном случае также диагностируется «возможный лабораторно подтвержденный БАС» (4, 51).
У больных с «псевдоневритическим» дебютом БАС (под маской плечевой плексопатии или невропатии локтевого, малоберцового нервов) информативно исследование уровня креатифосфокиназы (КФК), которая может быть повышена при БАС в 50% случаев (58).В рамках собственного исследования соавтора обзора (Г.Н.Л.) был обследован 31 больной БАС. Нормальный уровень КФК, согласно нормативам лабораторий ГКБ № 20 и 31 г. Москвы, составлял 120–180 ед/л. В целом по группе активность КФК была повышена у 58% больных, что согласуется с данными Williams и Bruford (50%), при этом у больных спинальным БАС он был повышен в 64% случаев, а у больных бульбарным БАС — в 28% случаев. В среднем в группе активность КФК составляла 351,3±366,5 ед/л (признак распределялся непараметрически) или в виде медианы (I, IV квартилей) — ^262,5 (105,5; 672) ед/л. Активность КФК была достоверно выше у больных спинальным , нежели бульбарным, а также при сегментарно-ядерном и классическом вариантах по сравнению с пирамидным, причем активность КФК была достоверно выше при сегментарно-ядерном варианте, чем при пирамидном (Табл. 1). Активность КФК не коррелировала с давностью болезни ни в целом по группе (r = –0,15, p = 0,4), ни в отдельных подгруппах больных (различные дебюты и варианты). Слабая недостоверная корреляция отмечалась лишь при сегментарно-ядерном варианте БАС (r = –0,32, p = 0,32). Статистическая обработка проводилась посредством сравнения групп (критерий Манна—Уитни) и корреляционного анализа Спирмена. Эти данные указывают на связь активности КФК с выраженностью поражения ПМН. Корреляции с давностью болезни отсутствовали, вероятно, в связи с наличием различных типов прогрессирования болезни (4).
Таблица 1. Уровень КФК при различных клинических характеристиках БАС
|
Подгруппы больных |
Активность КФК (ед/л) |
|
Спинальный БАС |
398,5±392 |
|
Бульбарный БАС |
147±58,2 |
|
Классический вариант |
277,3±205,2 |
|
Сегментарно-ядерный вариант |
508,8±479,2* |
|
Пирамидный вариант |
121±62,4 |
* p < 0,05 по сравнению с пирамидным вариантом.
В развернутой стадии БАС информативной является спирография, позволяющая выявить нарушения вентиляциионной функции легких по рестриктивному типу. В то же время при парезе круговой мышцы рта у больных бульбарным БАС спирография неинформативна, так как больной не может герметично удерживать датчик губами (4, 51).
Патогенез БАС
Методом макроэлектромиографии было показано, что при БАС в непораженных мышцах выявляются изменения, которые указывают на длительно существующую перестройку двигательных единиц. Это говорит о том, что началу заболевания предшествует доклиническая стадия, длительность которой точно не известна. На этой стадии погибает 50-80% мотонейронов (МН) (49). Собственно клиническая картина БАС отражает гибель 20% наиболее устойчивых к процессу дегенерации МН. Самым устойчивым пулом, вероятно, являются МН, которые иннервируют дыхательную мускулатруру. Именно поэтому заболевание неизлечимо. Ни один метод лечения не может восстановить 80% погибших МН. При БАС проведено около 80 клинических испытаний (КИ) различных препаратов (51). Все они дали отрицательный результат, за исключением испытания рилузола, который замедляет течение болезни в среднем на 2-3 месяца (41). Следует подчеркнуть, что КИ, которые проводились в последние годы (олезоксим, декспрамипексол, цефтриаксон) и вызывали заметный ажиотаж среди больных БАС, дали отрицательные результаты (7).
Безуспешность подавляющего большинства КИ при БАС связана с двумя обстоятельствами – БАС является мультифакториальным заболеванием, и к началу болезни погибает 80% МН. К настоящему времени открыто 13 генов, мутации в которых могут привести к развитию БАС (Таблица 2). Из этого следует, что КИ при БАС имеет смысл проводить на группах больных с уточненным генетическим механизмом, при этом испытываться должны патогенетически обоснованные для данного генетического механизма лекарственные средства. Проведение КИ при БАС на объединенной группе больных с неизвестными генетическими механизмами, как практиковалось ранее, бессмысленно.
Таблица 2. Каузативные гены БАС (7, 19, 32, 36,42, 51, 59).
|
Тип |
Частота |
Ген |
Клиника |
|
FALS1 (21q21) |
15-20% FALS |
СОД-1 |
Типичная |
|
FALS2 (2q33) |
Редкий ,АР |
Алсин |
Атипичная , ЮВ. |
|
FALS3(18q21) |
Одна семья |
Неизвестен |
Типичная |
|
FALS4 (9q34) |
Очень редкий |
Сентаксин |
Атипичная , ЮВ. |
|
FALS5 (15q15) |
Редкий ,АР |
Неизвестен |
Атипичная , ЮВ. |
|
FALS6 (16q12) |
3-5% FALS |
FUS |
Типичная |
|
FALS7 (20p13) |
Одна семья |
Неизвестен |
Типичная |
|
FALS8 |
Очень редкий |
VAPB |
Атипичная |
|
FALS9 (14q11) |
Редкий |
Ангиогенин |
Типичная |
|
FALS10 (1p36) |
1-3% FALS |
TDP-43, 9q21 |
Типичная |
|
C9ORF72 |
9-32% |
9q21 |
БАС, лобно-височная деменция или их сочетание |
|
FALS11 |
Неизвестна |
6q21, FIG4 |
Атипичная |
|
FALS12 |
Менее 1% |
10p, OPTN, оптиневрин |
Типичная |
|
FALS14 |
Неизвестна |
9p13-p12,VCN |
Типичная |
|
FALS15 |
1-3% |
Xp11.23-p11.1, UBQLN2, убиквилин |
БАС или лобно-височная деменция |
|
FALS16 |
1-4% |
17p133PFN-1, Профилин-1 |
Типичная |
Сокращения: FALS – семейный БАС, СОД-1 – медь-цинк зависимая супероксиддисмутаза, FUS- ген липосаркомы, VAPB- везикуло-ассоциированный белок В, TDP-43 – TAR ДНК-связывающий белок, FIG4 – ген фосфоинозитилфосфатазы, VCP-вазолин-содержащий белок, ЮВ. – ювенильный
Это же относится и к эпидемиологическим исследованиям факторов риска БАС. Проводилось множество таких исследований, однако лишь несколькими авторами было показано, что достоверным фактором риска БАС является механическая травма, полученная в течение 5 лет до начала болезни. Относительно прочих факторов (курение, употребление алкоголя, проживание в сельской местности, контакт со свинцом, отсутствие кофе в рационе, занятия атлетическими видами спорта и т.д.) достоверных данных не получено. По-видимому, подобные исследование бессмысленно проводить на объединенной группе больных с неизвестными генетическими механизмами, так как для каждого генетического механизма БАС могут быть характерны собственные факторы риска, а на примере объединенных групп можно сделать лишь вывод о том, что провоцирующий фактор может быть любым (26).
Значимую роль в понимании патогенеза БАС имеет концепция селективной уязвимости МН. Полагают, что избирательная гибель МН при БАС связана со следующими факторами:
- МН являются самыми крупными клетками человеческого организма, конвергируют на себя огромное количество сигналов (энергетическая уязвимость);
- в связи с высокими энергозатратами, МН нуждаются в облегченном метаболизме кальция и экспрессируют мало кальций-связывающих белков, при этом в случае «сбоев» высок риск кальциевой токсичности;
- МН экспрессируют мало АМРА-глутаматных рецепторов, что делает их более восприимчивыми к глутаматной эксайтотоксичности;
- МН экспрессируют мало антиапоптотических факторов, что делает их в большей степени подверженными апоптозу (12, 45, 57, 60).
К общим патогенетическим механизмам развития БАС независимо от природы генетического дефекта относят:
- глутаматную эксайтотоксичность,
- оксидантный стресс,
- нарушения работы цитоскелета мотонейрона,
- воспаление,
- апоптоз .
Полагают, что данные механизмы могут возникать либо в разных последовательностях у разных больных, либо определенным группам больных может быть присущ только определенный механизм, либо у всех больных все механизмы реализуются параллельно (51).
Предполагаемыми патогенетическими механизмами БАС у больных с мутациями в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (СОД-1) считают:
- накопление мутантного белка СОД-1 между внутренней и наружной мембраной митохондрий,
- аномальное взаимодействие мутантной СОД-1 с антиапоптотическими факторами, глутаматными переносчиками и др.
Возможным методом лечения может быть дезактивация мутантного белка или гена (4,51).
Важными открытиями, сделанными в 2007 и 2009 годах является обнаружение при БАС мутаций в генах белков, которые отвечают за обмен РНК (TDP-43, FUS). Несмотря на то, что мутации в этих генах выявляются лишь в 3-5% семейного БАС, показано, что белок TDP-43, накапливается в избыточном количестве в МН у 95% больных БАС в составе включений (36).
Если ещё 10 лет назад наличие когнитивных нарушений (КН) считалось отрицательным диагностическим критерием БАС, то проведенные в последние годы исследования когнитивных функций у больных БАС показали, что КН встречаются у 25-40% больных БАС, при этом в 5-10% случаев у них развивается лобно-височная деменция. Данные КН подразделяют на лобный (исполнительный и поведенческий), дисфазический (височный) и смешанный варианты. При поведенческом варианте отмечается апато-абулический синдром и агрессия, лобном варианте – нарушение планирования и программирования действий, снижение бытовых навыков, ошибки в письме (параграфии), а при височном варианте – зрительно-пространственные нарушения и элементы семантической афазии (55).
Развитие лобно-височных КН деменции при БАС связывают с мутациями в генах TDP-43, UBQLN-2, C9ORF72. Экспансия гексануклеотидного повтора в последнем гене может приводить к развитию БАС, лобно-височной деменции или их сочетания в зависимости от типа клеток ЦНС, где преобладает экспрессия мутантного белка (24). Наличие эмоционально-волевых и когнитивных нарушений, а также депрессии при БАС (в 30-50% случаев) приводит к несвоевременному принятию больными решений относительно методов лечения, направленных на продление жизни (неинвазивная вентиляция, гастростомия и энтеральное питание, трахеостомия, искусственная вентиляция легких (ИВЛ)) (37, 44).
Гетерогенность механизмов развития БАС должна вселять оптимизм. Возможно, состояние некоторых пациентов можно улучшить. На это указывают случаи абортивного БАС (начало БАС в среднем возрасте, прекращение симптоматики и последующее возобновление спустя более 20 лет), случаи спонтанного замедления прогрессирования БАС (4, 53). Недавно были открыты генетические механизмы детского бульбарного паралича в том числе с глухотой (болезнь Фацио-Лонде, болезнь Виалетто-Ван Лир). В основе данных заболеваний лежат дефекты генов SLC52A2 и SLC52A1, кодирующего переносчики рибофлавина (витамина В2) hRFT3 и hRFT1. Длительная терапия высокими дозами рибофлавина на ранних стадиях привела к улучшению и даже выздоровлению всех 13 леченных детей (16). Не исключено, что в основе определенных пока не открытых моногенных видов БАС; лежат столь; же «простые» дефекты, которые могут поддаваться лечению при своевременном и длительном назначении заместительной терапии.
Подходы к патогенетической терапии БАС
Многим специалистам по БАС в настоящее время очевидно, что успешное лечение БАС возможно лишь на доклинической стадии. Не исключено, что на этой стадии БАС может быть эффективно замедлен, приостановлен или остановлен. С этой целью в университете Майами и университете Эмори (Атланта) в США с 2005 года проводится исследование pre-FALS. M.Benatar et al.; c 2005 года собирают в группы здоровых людей, родственников больных БАС, у которых имеются мутации гена СОД-1, а с 2011 года – генов TDP-43 и FUS. Здоровые носители мутаций каузативных генов БАС проходят своеобразную «диспансеризацию». В частности, им проводятся МР-спектроскопия головного мозга и эластометрия кожи. Исследователи надеются, что в будущем будет создан такой механизм нейровизуализации, который позволит приблизительно оценивать количество мотонейронов в моторной коре и, возможно, передних рогах спинного мозга, который бы позволял диагностировать доклиническую стадию БАС и проводить патогенетическое обоснованное лечение на этой стадии (14). Не исключено, что будут обнаружены и суррогатные экстраневральные маркеры, позволяющие предполагать доклиническую стадию. Это следует из данных об изменениях кожи при БАС (утолщение базальной мембраны вследствие гиперэкспрессии ламинина-1), изменениях тромбоцитов при БАС (2,43). Однако, это требует дальнейших исследований.
В настоящий момент наиболее перспективным является исследование антисмысловых олигонуклеотидов к мутантному гену СОД-1, вводимых интралюмбально пациентам с мутациями в гене СОД-1 и уже развившимся БАС. Препарат характеризуется хорошей переносимостью. Данный метод лечения может быть применен в будущем и у носителей мутаций гена СОД-1 в случае диагностики у них доклинической стадии (39).
Введение прогениторных стволовых клеток (СК) в шейное и/или поясничное утолщение спинного мозга привело к временному улучшению симптоматики (на 1 месяц) лишь у одного из 18 пациентов. В дальнейшем у этого пациента заболевание продолжило прогрессировать. Данный метод лечения в настоящее время не считается перспективным при БАС; (27). Пока нет достоверных данных о том, что препарат NP001, являющийся модулятором активности микроглии в ЦНС и вводимый внутривенно, оказывает замедляющее действие на течение БАС. На настоящем этапе исследования приведенный авторами метод статистической обработки приводит к противоречивым выводам (7). Результаты КИ гипербарической оксигенации (ГБО) при БАС были отрицательны (47). КИ разветвлённых аминокислот (РАК) – валин, лейцин, изолейцин – показали, что а группе больных БАС, получавших РАК, отмечено больше летальных исходов за период наблюдения (48). Несмотря на эти данные, в Российской Федерации, к сожалению, практикуют специалисты, которые рекламируют и применяют СК, ГБО и РАК при БАС.
Паллиативная терапия БАС
Методы лечения, замедляющие прогрессирование БАС.
Золотым стандартом паллиативной терапии БАС является неинвазивная вентиляция легких (НВЛ). Показано, что больные БАС с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) более 65% жили в среднем на 11 месяцев дольше, чем больные БАС, которым НВЛ проводилась при ФЖЕЛ менее 65% (34). При БАС имеет место именно вентиляционная дыхательная недостаточность, поэтому важна именно величина ФЖЁЛ, так как этот показатель отражает объём воздуха, который подвержен газообмену. Ранее установлено, что НВЛ достоверно продлевает жизнь больным спинальным, но не бульбарным дебютом БАС (15). Успех данного метода лечения напрямую зависит от сроков начала терапии, величины ФЖЁЛ. Пациент должен научиться дышать от 4 часов в сутки и спать с прибором. Это требует обучения. Кроме того в процессе лечения необходим контроль врача. Необходимо 1 раз в 2-3 месяца проводить больному спирографию, если она информативна, контролировать время лечения с помощью специальной флэш-карты прибора НВЛ, и повышать давления вдоха и выдоха с разницей в 6 см водного столба, как рекомендуется делать при лечении НВЛ больных с нервно-мышечными заболеваниями (46). Показано, что при ФЖЁЛ 50-60% приспособиться к НВЛ могут лишь 47% больных спинальным дебютом БАС и лишь 30% больных с бульбарным БАС (11). Поэтому такое «показание» к началу НВЛ при БАС, как ФЖЁЛ менее 50%, практикуемое в некоторых учреждениях в РФ и за рубежом, не выдерживает критики (21).
Собственное исследование соавтора обзора (Г.Н.Л.), проводившееся в 2007-2012 гг., показало, что больные БАС, приспособившиеся к лечению НВЛ живут дольше в целом по группе чем больные не получающие НВЛ (30,3±11,7 и 20,7±11,7 мес, р=0,033). В то же время, данная закономерность связана с продлением жизни больным со спинальным (24,8 ± 7,1 и 16,1 ± 5,3 мес, р=0,041), но не бульбарным БАС (37,4 ± 12,6 и 26 ± 14,1 мес, р>0,06 ). Проводится исследование эффективности НВЛ у больных бульбарным БАС, начавших терапию с ФЖЁЛ выше и ниже 65%. Больным с бульбарным БАС показана ранняя трахеостомия с целью выведения мокроты из трахеи портативным электроотсосом. Именно скопление мокроты в трахее и синдром оральной гиперсекреции мешают больным бульбарным БАС приспособиться к НВЛ. Необходимо специальное исследование, чтобы установить продлевает ли жизнь больным бульбарным БАС ранняя трахеостомия. Если БАС сочетается с хронической обструктивной болезнью легких, рекомендуется консультация пульмонолога с назначением дополнительной бронхолитической терапии. Истинная ФЖЁЛ, определяющая показания к началу НВЛ, у таких больных определяется при спирографии только после пробы с бронхолитиком. Получив рекомендацию невролога и пульмонолога по применению НВЛ, больному БАС следует попытаться получить аппарат НВЛ от государства, обратиться в профильную благотворительную организацию или приобрести прибор.
Еще одним золотым стандартом лечения БАС является препарат рилузол. Данный препарат обладает патогенетическим действием, поскольку уменьшает глутаматную эксайтотоксичность. Но в связи с тем, что он замедляет прогрессирование болезни лишь на 2-3 месяца, по сути, его действие можно отнести к паллиативному. Препарат рекомендуется принимать, пока больной БАС участвует в самообслуживании по 50 мг 2 раза в день до еды, при этом сохранность речи и глотания при тетрапарезе тоже считается участием в самообслуживании.
Препарат отменяют или не назначают :
- при выраженном тетрапарезе и бульбарных нарушениях,
- больным БАС, которым диагноз был поставлен более, чем через 5 лет после начала БАС,
- при крайне быстром прогрессировании,
- при наличии трахеостомии и ИВЛ,
- при печеночной и почечной недостаточности.
Показано, что в некоторых случаях препарат может уменьшать выраженность фасцикуляций, крампи, спастичности. В 3-12% случаев рилузол вызывает повышение аминотрансфераз (лекарственный гепатит), повышение артериального давления, нейтропению и тромбоцитопению (4, 29, 41). В РФ рилузол не зарегистрирован. Регистрация лекарственных препаратов в РФ инициируется фирмой-производителем и регулируется федеральным законом «О регистрации лекарственных средств».
Коррекция двигательных нарушений
Коррекция двигательных нарушений при БАС проводится с помощью ортопедических устройств. Рекомендуется ходить с тростью, ходунками или пользоваться коляской во избежание травм. Можно пользоваться вспомогательными устройствами в быту (ричер-ухват, ложки и вилки с длинными и гибкими ручками, шины для улучшения разгибания кисти). При парезе разгибателей шеи рекомендуется головодержатель, и он обязателен во время еды. Стоподержатели в виде туторов неудобны, так как не улучшают подъема по лестнице и вызывают дискомфортное ощущение инородного тела в обуви, поэтому используют стоподержатели в виде ремня, одеваемого на голеностопный сустав с крючком для шнуровки обуви. С учетом быстрого прогрессирования болезни во многих случаях ортопедическая обувь не получила широкого применения. При выраженном тетрапарезе рекомендуется электроподъемник. Для профилактики подвывиха головки плечевой кости показано ношение рук на разгрузочной повязке 3-5 часов в день. При развитии болевого синдрома в плечевых суставах применяют физиотерапию, компрессы с димексидом, новокаином, лидазой, вольтареном и гидрокортизоном, блокады с гормональными препаратами и местными анестетиками. Для профилактики флеботромбозов у пациентов с обездвиженностью, отеками стоп или кистей, рекомендуется эластичное бинтование конечностей (4,5,7,40, 51).
Для коррекции спастичности применяются препараты, снижающие мышечный тонус (баклофен или тизанидин в терапевтических дозах на ночь). Возможно использование ботулотоксина (например, для расслабления сгибательной контрактуры кисти или локтя). Применяется лечебная гимнастика 10-15 минут 3 раза в день. При слабости мышц тазового дна рекомендуется его электростимуляция. Для профилактики ларингоспазма применяют диазепам 5 мг или лоразепам 2 мг на ночь (4).
Фасцикуляции и крампи при БАС могут быть болезненными, нарушать сон. По мере течения болезни пациент с БАС замечает, что там, где первоначально имели место фасцикуляции, затем развиваются парезы. Для уменьшения фасцикуляций рекомендуется карбамазепин 100 мг 2 раза в день. Этот препарат обладает дополнительным действием в виде стабилизации настроения, что также полезно больным БАС, в 50% случаев страдающим депрессией (4,44).
Коррекция эмоционально-волевых и психических нарушений
Примерно 50% больных БАС за рубежом наблюдаются психиатром в течение всего периода заболевания. Часто психотерапия и психофармакотерапия необходима не только больным БАС, но и их родственникам, на которых ложится основное бремя ухода. Возможно назначение антидепрессантов, тимолептиков, снотворных, атипичных нейролептиков. Более эффективны коктейли препаратов из разных групп, особенно при тяжелых тревожных и депрессивных расстройствах. Для лечения бессонницы, связанной с обездвиженностью в терминальной стадии болезни, назначение такого коктейля обязательно. Несмотря на то, что некоторые из этих лекарственных средств могут угнетать дыхание, приоритетом является улучшение качества жизни больных БАС, нормализация цикла сна и бодрствования, коррекция настроения, усиление мотивации на участие в процессе лечения. Недопустимо, чтобы больной БАС «хорошо дышал», но при этом мучался от бессонницы. У больных, получающих НВЛ, назначение препаратов, которые улучшают качество жизни, но могут угнетать дыхание, тем более оправдано (4,6,40).
Для лечения когнитивных нарушений при БАС может быть использован антагонист NMDA-глутаматных рецепторов акатинола мемантин. В одном пилотном исследовании показано, что он может обладать и патогенетическим действием (18). При наличии апато-абулического симптома могут быть эффективны умеренные дозы психостимулятора отечественного производства семакса. Ранее показано, что препарат может улучшать эмоциональное состояние больных БАС (9).
Коррекция бульбарных нарушений
При БАС возникает смешанная, вялая или спастическая дизартрия. Лечение дизартрии сводится к применению речевых рекомендаций, которые позволяют пациенту выстроить свою речь так, чтобы ему было проще говорить, и чтобы его лучше понимали собеседники. Применение препаратов, снижающих мышечный тонус и препаратов, улучшающих нервно-мышечную передачу, обсуждается. Можно использовать усилитель голоса, аппликации льда на язык. Если пациент не может разговаривать и писать, используется таблица с алфавитом. Собеседник считает строки, больной кивает, когда указана нужная строка, затем собеседник считает буквы в этой строке, больной кивает, когда названа правильная буква и так далее. Однако, это самый сложный и «нетехнологичный» способ. Самым простым и «высокотехнологичным» способом нормализации общения больного БАС с окружающим миром является компьютерная система, с помощью которой пациент может набирать текст датчиками, установленными на глазные яблоки, а затем компьютер преобразует написанное в синтетический голос (5,40).
Наряду с нарушениями дыхания, фатальным симптомом БАС является нарушение глотания (дисфагия). Фатальность этого симптома связана не сколько с риском развития алиментарной недостаточности, сколько с риском аспирации и аспирационной пневмонии, которая смертельна в 50% случаев (22). Нарушение автоматического глотания слюны при БАС приводит к слюнотечению, при этом аспирация возможна и собственной слюной, что делает коррекцию и этого симптома жизненно важным.
Оценка риска аспирации проводится в помощью теста на дисфагию с пикфлуометрией. Больным делают пикфлуометрию, затем дают 5,10 и 20 мл нектара, затем жидкости, а затем пудинга и после каждого приема болюса делают пикфлуометрию. Оценивают эффективность и безопасность глотания. Появление кашля или уменьшение показателя пикфлуометрии на 5 л/мин после глотания являются признаками явной или скрытой аспирации. На Рисунке 2 представлено выполнение теста и выявление скрытой аспирации жидкостью (20).
Рисунок 1. Тест на дисфагию с пикфлуометрией.
Золотым стандартом лечения нарушений глотания, профилактики аспирационной пневмонии и алиментарной недостаточности является гастростомия. При БАС предпочтительна чрескожная эндоскопическая гастростомия (ЧЭГ), в связи с простотой и тем, что она может быть выполнена под местным обезболиванием. Показано , что ЧЭГ и энтеральное питание достоверно продлевают жизнь больным БАС, 38±17 мес в группе БАС с ЧЭГ и 30±13 мес в группе БАС без ЧЭГ (38). ЧЭГ желательно выполнять, пока ФЖЁЛ выше 50%. В процессе операции эндоскопически раздувается желудок, что может уменьшить экскурсию диафрагмы во время операции и привести к послеоперационным дыхательным расстройствам. ЧЭГ безопаснее всего проводить на фоне интраоперационной НВЛ (4).
Объем энтерального питания рассчитывается по формуле Харриса-Бенедикта, формуле действительного расхода энергии с учетом факторов активности, увечья и температуры по В.М. Луфту и А.Л. Костюченко (8). Очень важно, чтобы энтеральная смесь соответствовала современным стандартам, предполагающим калорическую плотность не менее 1 ккал/мл, низкое содержание лактозы или ее отсутствие, соотношение ккал/азот 130-180:1, осмолярность менее 300-340 мосмоль, отсутствие опасной стимуляции кишечной моторики, отсутствие генетически модифицированных компонентов (8) . Нормализация микрофлоры кишечника и его моторики достигается путем добавления в энтеральное питание пищевых волокон (например, Метамуцил, Резорс Файбер + 2,0 Нестле).
Следует отметить, что до 80% больных БАС отказываются от гастростомии. Установка назогастрального зонда не предохраняет от аспирации и снижает качество жизни больного БАС. Парентеральное питание растворами аминоплазмаля, липофундина, 40% глюкозы значительно дороже энтерального питания, должно проводиться в условиях хотя бы дневного стационара, чревато флеботромбозами, энцефалопатией. Внутривенные инфузии больным БАС, отказавшимся от гастростомии, должны проводиться исключительно на глюкозе. Введение хлорида натрия в условиях гипонатриемии может привести к центральному понтинному или экстрапонтинному миелинолизу (8). Кроме того, для профилактики аспирационной пневмонии больным БАС показаны внутримышечные (а при атрофии ягодичных мышц и мышц верхнего плечевого пояса) внутривенные инъекции антибиотиков цефалоспоринового ряда 5 дней каждого месяца. Показано, что назначение этих препаратов ассоциировано с увеличением продолжительности жизни больных БАС (35). Ранняя трахеостомия при бульбарном БАС также, очевидно, является профилактической мерой против аспирации.
Коррекция слюнотечения важна не только в связи с необходимостью уменьшения риска аспирации, но и в связи с тем, что слюнотечение значимо ухудшает качество жизни больных БАС (способность к общению и эмоциональное состояние). Применяют амитриптилин в дозе от 25 до 100 мг на ночь (40). Однако, препарат противопоказан больным с глаукомой и аденомой предстательной железы, а в дозах свыше 37,5 мг часто вызывает холинолитические побочные эффекты, ухудшает когнитивные функции (54). Альтернативой или сопутствующей терапией могут выступать глазные капли атропина 0,1% или 1% раствора, раствор атровента, пластырь Скополодерм. Однако системное введение атропиноподобных препаратов часто вызывает побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. По мере течения болезни и прогрессирования дисфагии слюнотечение нарастает, и эффективность указанных средств обсуждается (4,5). Безопасной и эффективной на определенной стадии болезни является комбинация амитриптилина и подкожной инъекции ботулотоксина в дозе 250 ед (3). Безопасность применения более высоких доз ботулотоксина обсуждается. Еще одной альтернативой является облучение слюнных желез однократно в дозе 6-7 Грей (1). Оценка эффективности проводится гравиметрией слюны, а также подсчетом количества раз, когда используется платок для вытирания слюны. Последний метод контроля более нагляден с точки зрения качества жизни пациента. Сравнительных исследований этих видов терапии слюнотечения при БАС не проводилось.
Искусственная вентиляция легких
Больному БАС, помимо озвучивания правильного диагноза, необходимо заранее сообщить, что болезнь укорачивает жизнь в связи с неизбежным развитием дыхательной недостаточности, но что искусственное продление жизни при БАС возможно путем трахеостомии и перевода на ИВЛ. Пока пациент может разговаривать и/или писать, необходимо выяснить, желает ли он быть переведенным на ИВЛ. В случае, если пациент этого желает и указал условия отключения от аппарата в будущем, семье больного необходимо получить рекомендацию невролога и пульмонолога о переводе на ИВЛ для попытки получения аппарата ИВЛ от государства, обратиться в профильную благотворительную организацию или приобрести прибор для использования на дому. Перевод на ИВЛ больных БАС в терминальном состоянии в стационарах «по жизненным показаниям» или «по требованию родственников» без выяснения желания пациента неэтичен (40). В настоящее время Благотворительный фонд помощи больным БАС наблюдает 8 пациентов с БАС на ИВЛ в домашних условиях.
Метаболическая терапия
Не случайно данный раздел в обзоре обсуждается последним. В нашей стране, где не зарегистрирован рилузол, а практика НВЛ существует лишь в единичных учреждениях, неврологи часто применяют «терапию отчаяния» и «закармливают» больных БАС так называемыми метаболическими препаратами, которые зачастую являются дорогостоящими и совершенно не влияют ни на течение болезни, ни на качество жизни пациентов с БАС. Часто назначаются внутримышечные инъекции и внутривенные инфузии без учета таких ограничений, как атрофия ягодичных мышц и снижение тонуса вен при верхнем глубоком парапарезе, которые значительно снижают усвоение данных препаратов и грозят риском флеботромбозов и постинъекционных абсцессов.
При БАС целесообразно применение препаратов липоевой кислоты. Собственное исследование соавтора обзора (Г.Н.Л.) показало, что назначение 10 внутривенных инфузий и двухмесячного курса таблетированных препаратов липоевой кислоты в дозе 600 мг может позитивно влиять на показатели стимуляционной миографии при БАС.
С интервалом в три месяца всем проводилась повторная стимуляционная ЭНМГ. С двух сторон исследовались подъязычные нервы (всего 26), ДВ срединных нервов (всего 26), малоберцовых (всего 4) и задних большеберцовых нервов (всего 26). При исследовании подъязычных нервов оценивались дистальные латентности и амплитуды М-ответов мышц языка, при исследовании двигательным волокнам нервов конечностей оценивались резидуальные латентности, амплитуды М-ответов и скорости проведения возбуждения по дистальным отрезкам нервов. Исследование проводилось в 2005-2007 гг. на базе неврологического отделения ГКБ № 31 г. Москвы.
Установлено, что на фоне лечения эспа-липоном достоверно уменьшались дистальные латентности М-ответов мышц языка (2,74±0,65 и 2,33±0,68 мс, р = 0,031) при отсутствии изменений их амплитуд (2,57±1,27 и 2,01±0,93 мс, р > 0,1). Кроме того, достоверно снижалась резидуальная латентность М-ответов срединных нервов (2,98±0,9 и 2,53±0,77 мс, р = 0,034). Амплитуда М-ответов срединных нервов (4,57±5,0 и 4,28±3,2 мВ, р > 0,1), СРВ по дистальным отрезкам срединных нервов (49,3±9,5 и 49,4±9,2 м/с, р > 0,1), а также нервов нижних конечностей (41,7±6,6 и 44,4±1,9 м/с, р > 0,1), как и резидуальная латентность М-ответов нервов нижних конечностей (3,1±0,9 и 2,8±0,2 мс, p > 0,1), достоверно не изменились. За период наблюдения достоверно снизилась амплитуда М-ответов нервов нижних конечностей (13,6±14,6 и 5,77±2,95 мВ, р = 0,016), что отражало естественное прогрессирование заболевания. В контрольной группе больных БАС и ПБП динамика электромиографических показателей за указанных интервал наблюдения не наблюдалась. Эти позитивные изменения отражали благоприятное влияние препарата на процессы вторичной демиелинизации при БАС (4).
Целесообразность применения препаратов карнитина и витаминов группы В при БАС не исследовалась. КИ креатина при БАС было отрицательным (28).
Показано, что в группе военнослужащих США, длительно принимавших витамин Е, достоверно снижалась заболеваемость БАС, однако лечение витамином Е больных БАС не приводило к замедлению прогрессирования болезни (25). КИ других антиоксидантов (коэнзима Q10, препаратов глутатиона) были отрицательными или не проводились, соответственно (33).
Заключение
Следует отметить, что эффективное ведение больного БАС возможно лишь при участии не только невролога, но и смежных специалистов – по функциональной диагностике, психиатра, психотерапевта, пульмонолога, эндоскопического хирурга, диетолога, логопеда, специалиста по лечебной физкультуре и физиотерапевта (40). В нашей стране такая практика в пределах одного лечебного учреждения отсутствует. Кроме того, в РФ не зарегистрирован рилутек, а практика предоставления НВЛ и ИВЛ на льготных основаниях государством отсутствует. Общество больных БАС в РФ пока не создано.
Однако, за последние годы в РФ появились организации и лечебные учреждения, в основном, частные, специалисты которых рекомендуют и практикуют различные методы лечения БАС, предусмотренные международным стандартом (40). Это Благотворительный фонд помощи больным БАС (Москва, директор к.м.н. Г.Н. Левицкий,), клиника «Реал Хэлс» (Москва, главный врач к.м.н. Р.В. Чуб), Научно-исследовательская лаборатория гастроэнтерологии и эндоскопической хирургии РНИМУ им. Н.И. Пирогова на базе ГКБ № 31 г. Москвы (руководитель проф. Е.Д. Федоров), Клиника БС (Москва, главный врач проф. С.В. Царенко) и Марфо-Мариинский медицинский центр «Милосердие» (Москва, директор О.В.Коваленок).
С 2010 года Благотворительный фонд помощи больным БАС проводит ежегодные сертификационные циклы по «Международному стандарту лечения БАС». Данный цикл зарегистрирован в Росстандарте (регистрационное удостоверение № РОСС RU.Ж98104ФЖН0 от 19.10.2012). Цикл регулярно посещается неврологами из Москвы, Московской области, Санкт-Петербурга, Новосибирска, Казани, Ярославля, Пензы, Великого Новгорода. Всё это вселяет определенный оптимизм в плане улучшения качества медицинской помощи больным БАС в нашей стране в будущем.
Авторы выражают благодарность компании «Стратег» – генеральному спонсору Благотворительного фонда помощи больным БАС, компании «С-Инструментс Медикал» – официальному дистрибьютеру BREAS в России, ООО «Фирма Финко» и компании «Нестле».
Список литературы
1) Андерсен П.М., Гренберг Х., Франзен Л., Фунегард У. Наружное облучение околоушных слюнных желез для уменьшения слюнотечения при боковом амиотрофическом склерозе // Журнал неврол и психиатр им. С.С. Корсакова, 2002; 102 (12): 14-16.
2) Киктенко А.И., Злобина Г.П., Брусов О.С., Захарова М.Н. Поверхностная структура тромбоцитов при боковом амиотрофическом склерозе и рассеянном склерозе // Журнал неврол и психиатр им. С.С. Корсакова, 2005, 105 (3): 40-42.
3) Левицкий Г.Н., Алехин А.В., Сердюк А.В., Моргунова М.С., Конева О.Н., Скворцова В.И. Возможности медикаментозной терапии слюнотечения при болезни двигательного нейрона // Журнал неврол и психиатр им. С.С. Корсакова, 2005, том 105 (3), с. 19-22.
4) Левицкий Г.Н. Боковой амиотрофический склероз – лечение и теоретические вопросы. М., Практическая медицина, 2010, стр.1-562.
5) Левицкий Г.Н. Боковой амиотрофический склероз. Информация для больных. М., Медиа-сфера, 2011, стр.1-103.
6) Левицкий Г.Н., Гилод В.М., Левин О.С. Специфическая фобия БАС – алсфобия. Журн неврол и психиатр им СС Корсакова, 2012;112(8):4-6.
7) Левицкий Г.Н.. Международные съезды по боковому амиотрофическому склерозу. Журн неврол и психиатр им СС Корсакова, 2013 (2);113;стр.93-94.
8) Луфт В.М., Костюченко А.Л., Лейдерман И.Н. Руководство по клиническому питанию больных в интенсивной медицине. СПб.; Екатеринбург: Фарм-Инфо, 2003, с. 1-325.
9) Скворцова В.И.,Мясоедов Н.Ф., Левицкий Г.Н., Сердюк А.В.. Изучение денервационно-реиннервационного процесса и качества жизни при болезни двигательного нейрона на фоне лечения препаратом Семакс. Журн неврол и психиатр им СС Корсакова 2007; 107 (4) : 29-39
10) Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофический склероз. – М., 1978.
11) Aboussouan LS, Khan SU, Meeker DP et al. Effect of non-invasive positive pressure ventilation on survival in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Intern Med 1997, 127 (6): 450-453.
12) Alexianu ME, Ho BK, Mohamed AH, La-Bella V, Smith RG, Appel SH. The role of calcium-binding proteins in selective motor neuron vulnerability in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1994; 6: 846-858.
13) Armon C, Kurland LT, Daube J, O’Brien PC. Epidemiological correlates of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 1991; 41: 1077-1084.
14) Benatar M, Wuu J. Presymptomatic studies in ALS: rationale, challenges and approach. Neurology 2012;79;1732. DOI 10.1212/WNL.0b013e31826e9b1d
15) Bourke SC, Gibson GJ. Non-invasive ventilation in ALS: current practice and future role. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2004 Jun;5(2):67-71.
16) Bosch AM, Stroek K, Abeling NG et al. The Brown-Vialetto-Van Laere and Fazio Londe syndrome revisited: natural history, genetics, treatment and future perspectives. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 83 doi: 10.1186/1750-1172-7-83.
17) Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL and Airlie House “Current Issues in ALS Therapeutic Trials” Workshop Contributors (1998). El Escorial Revisted: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. https://www.wfnals.org/Articles/elescorial1998.html (The WFN/ALS Website).
18) Chan KM, Tsuyuki R, Baker G et Al. A randomized, double-blind, doseranging study of memantine in patients with ALS. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12(Suppl. 1): p.48.
19) Chow CY, Landers JE, Bergren SK et al. Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):85-8.
20) Clave P, Terra R, de Kraa M, Serra M. Approaching oropharyngeal dysphagia. Rev Esp Enferm Dig 2004, 94(2): 119-31
21) Clinical indications for noninvasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease, COPD, And nocturnal hypoventilation – a Concensus Conference Report.Chest 1999 Aug;116(2):521-34.
22) Cook IJ, Kahrilas PJ. AGA technical review of management of oropharyngeal dysphagia. Gastroenterology 1999, 116 (2): 455-478.
23) de Carvalho M, Matias T, Coelho А et al. Motor neuron disease presenting with respiratory failure. J. Neurol Sci 1996; 139 (suppl): 177-122
24) DeJesus-Hernandez M, Van Blitterswijk M, Brown P et al. Somatic heterogeneity of the GGGGCC hexanucleotide repeat in C9ORF72 expanded repeat carriers. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012; 13(Suppl. 1): 16-17.
25) Desnuelle C, Dib M, Garrel C, Favier A et al. A double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial of alpha-tocopherol (vitamin E) in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. ALS riluzole-tocopherol Study Group. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2001 Mar;2(1):9-18.
26) Factor-Litvak P, Al-Chalabi A, Ascherio A, et al. Current pathways for epidemiological research in amyotrophic lateral sclerosis.Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013 May;14 Suppl 1:33-43.
27) Glass J , Boulis N , Feldman E et al. Results of Phase 1 trial of spinal cord transplantation of neural progenitor cells in ALS (THE NEURALSTEM, INC. TRIAL). Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012; 13(Suppl. 1): 26-27.
28) Groenveld GJ, Vedlink JH, van der Tweel I et al. A randomized sequential trial of creatine in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2003, 53 (4): 437-445.
29) Groenveld GJ, van Kan HJM, Kamlijn S et al. High inter-variability of riluzole serum concentrations in patients with ALS: associations with side effects and symptoms. Neurology 2003, 61 (8): 1141-1143
30) Hudson AJ. Amyotrophic lateral sclerosis: Clinical evidence of differences in pathology and pathogenesis. In Hudson AJ (ed): Amyotrophic lateral sclerosis. University of Toronto Press, Toronto, 1990, pp 108-143.
31) Jokelainen M. Amyotrophic lateral sclerosis in Finland: Clinical characteristics. Acta Neurol Scand 1977; 56: 194-204.
32) Johnson L, Miller JW, Gkazi AS, Vance C, Topp SD, Newhouse SJ, Al-Chalabi A, Smith BN, Shaw CE. Screening for OPTN mutations in a cohort of British amyotrophic lateral sclerosis patients. Neurobiol Aging. 2012 Dec;33(12):2948
33) Kaufmann P, Thompson JL, Levy G et al. Phase II trial of CoQ10 for ALS finds insufficient evidence to justify phase III.; QALS Study Group.Ann Neurol. 2009 Aug;66(2):235-44.
34) Lechtzin N, Scott Y, Busse AM et al. Early use of non-invasive ventilation prolongs survival in subjects with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler and Other Motor Neuron Disord 2007, 8 (3): 185-188.
35) Lechtzin N, Yuhas B. Identifying associations between prescribed drugs and survival of ALS patients using MEDICARE data. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012; 13(Suppl. 1): 33-34.
36) Mackenzie IRA, Rademakers R, Neumann M. TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. The Lancet Neurology, Vol. 9, Issue 10, pp. 995 – 1007.
37) Martin NH, Janssen A, McCrone P et al. Decision-making about non-invasive ventilation and gastrostomy in ALS: relationship between early attitudes to treatment and decisions made. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012; 13(Suppl. 1): 48-49.
38) Mazzini L, Corra T, Zaccala M et al. Percutaneous endoscopic gastrostomy and enteral nutrition in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 1995, 242: 695-698
39) Miller T , Pestronk A , David W et al. Results of Phase 1, double-blind, placebo-controlled study of safety, tolerability and pharmacokinetics of ISIS 333611 administered intrathecally to patients with familial ALS due to SOD-1 mutations. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012; 13(Suppl. 1): 26.
40) Miller RG, Bradley WG, Gelinas DF, Mitsumoto H, Ross MA, Sufit RL. Amyotrophic lateral sclerosis. Continuum, 2002; 8 (4): 1-227.
41) Miller RG, Mitchell JD, Moore DH.Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND).Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD001447. doi: 10.1002/14651858.CD001447.pub3.
42) Miller JW, Smith BN, Topp SD et al. Mutation analysis of VCP in British familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients.Neurobiol Aging. 2012 Nov;33(11):2721
43) Ono S, Takashi I, Nasue S, Koichi N. Increased expression of laminin 1 in the skin of amyotrophic lateral sclerosis. Eur Neurol 2000; 43: 215-220.
44) Rabkin JG, Albert SH , De Bensi MS et al. Prevalence of depressive disorders and changes over time in late stages of ALS. Neurology 2005, 65: 62-67.
45) Rao SD, Weiss JH. Excitotoxic and oxidative cross-talk between motor neurons and glia in ALS pathogenesis. Trends Neurosci 2004, 27; 1:17-23.
46) Simonds AK. NIV and neuromuscular disease. Eur Respir Mon, 2008, 41, 224–239.
47) Steele J, Zutsi D and Bradley WG. Negative results of a phase II study of hyperbaric therapy in amyotrophic lateral sclerosis. ALS and other motor neuron disorders, 2007, Issue 5, pp.274-27
48) Steiner TJ. Multinational trial of branch-chained amino acids in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve (suppl 1): S 166, 1994.
49) Swash M, Ingram D. Preclinical and subclinical events in motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 785-789.
50) Swash M, Schwartz M. Neuromuscular diseases: a practical approach to diagnosis and management (1988) Springler, Berlin Heidelberg New York, pp.1- 456
51) Talbot K., Turner M.R., Mersden R., Botell R. Motor neuron disease. A practical manual. Oxford University Press, 2010, pp.1-214.
52) Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman OM. Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria: A population-based study. Arch Neurol. 2000 Aug;57(8):1171-6.
53) Tucker T, Layzer RB, Miller RG, Chad D. Subacute reversible motor neuron disease. Neurology 1991, 41: 1541-44.
54) van Laar MW, Volkerts ER, Verbaten MN. Differential effects of amitriptyline, nefazodone and paroxetine on performance and brain indices of visual selective attention and working memory. Psychopharmacology (Berl). 2002 Aug;162(4):351-63.
55) Van Der Hulst E-J, Bak TH, Abrahams S. et al. The heterogeneity of cognitive impairment in ALS: subphenotypes in ALS-FTD continuum. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012; 13(Suppl. 1): 6.
56) Vedlink JH, Van den Berg LH, Wokke JHJ. The future of motor neuron disease. J Neurol, 2004; 251: 491-500.
57) von Lewinski F, Keller BU. Ca2+, mitochondria and selective vulnerabitily: implications for ALS. Trends Meurosci 2005, 28; 9: 494-500.
58) Williams ER, Bruford A Creatine phosphokinase in motor neuron disease. Clin Chim Acta 27:53-56.
59) Wu C, Fallini C, Ticozzi C et al. Mutations in profilin-1 cause familial ALS. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2012; 13(Suppl. 1): 5.
60) Yaschins AT, Giovanni MA, Eskin TA et al. Developmental patterns of Scl-2 and Bcl-xl polypeptide expression in the human spinal cord. Exp Neurol 1998, 15: 2513-2516.
